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Clinical Practice


 

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Divulgation du consentement éclairé aux sujets des essais vaccinaux du risque que les vaccins COVID-19 aggravent la maladie clinique

Première publication: 28 octobre 2020
 
Citations:  1
 

Abstrait

Objectifs de l'étude

La compréhension du patient est un élément essentiel du respect des normes d'éthique médicale du consentement éclairé dans la conception des études. Le but de l'étude était de déterminer s'il existe une littérature suffisante pour obliger les cliniciens à divulguer le risque spécifique que les vaccins COVID-19 puissent aggraver la maladie lors d'une exposition à une provocation ou à un virus en circulation.

Méthodes utilisées pour mener l'étude

La littérature publiée a été revue pour identifier les preuves précliniques et cliniques que les vaccins COVID-19 pourraient aggraver la maladie lors d'une exposition à une provocation ou à un virus en circulation. Les protocoles d'essais cliniques pour les vaccins COVID-19 ont été examinés pour déterminer si les risques étaient correctement divulgués.

Résultats de l'étude

Les vaccins COVID-19 conçus pour provoquer des anticorps neutralisants peuvent sensibiliser les receveurs à une maladie plus grave que s'ils n'étaient pas vaccinés. Les vaccins contre le SRAS, le MERS et le RSV n'ont jamais été approuvés, et les données générées dans le développement et les tests de ces vaccins suggèrent une grave préoccupation au niveau des mécanismes: les vaccins conçus de manière empirique en utilisant l'approche traditionnelle (consistant en un pic viral de coronavirus non modifié ou peu modifié à susciter des anticorps neutralisants), qu'ils soient composés de protéines, de vecteurs viraux, d'ADN ou d'ARN et quelle que soit la méthode d'administration, peuvent aggraver la maladie COVID-19 via une amélioration dépendante des anticorps (antibody-dependent enhancement, ADE). Ce risque est suffisamment obscurci dans les protocoles d'essais cliniques et les formulaires de consentement pour les essais de vaccin COVID-19 en cours pour qu'une compréhension adéquate de ce risque par le patient ne se produise probablement pas, empêchant le consentement véritablement éclairé des sujets de ces essais.

Conclusions tirées de l'étude et implications cliniques

Le risque spécifique et significatif de COVID-19 d'ADE aurait dû et devrait être divulgué de manière proéminente et indépendante aux sujets de recherche actuellement dans les essais de vaccins, ainsi qu'à ceux qui sont recrutés pour les essais et les futurs patients après l'approbation du vaccin, afin de répondre aux exigences médicales. norme éthique de compréhension du patient pour un consentement éclairé.

 

1 LE RISQUE D'ADE DANS LES VACCINS COVID-19 N'EST PAS THÉORIQUE NI EXCEPTIONNEL

Une augmentation de la maladie provoquée par le vaccin a été précédemment observée chez des sujets humains avec des vaccins contre le virus respiratoire syncytial (RSV), le virus de la dengue et la rougeole. 1 Une  augmentation de la maladie provoquée par le vaccin a également été observée avec les virus SRAS et MERS et avec le coronavirus félin, qui sont étroitement liés au SRAS-CoV-2, l'agent pathogène causal de la maladie COVID-19. Les mécanismes immunitaires de cette amélioration impliquent invariablement des anticorps, de l'amélioration directe dépendante des anticorps, à la formation de complexes immuns par des anticorps, bien qu'accompagnée de diverses réponses cellulaires coordonnées, telles que l'inclinaison des lymphocytes T Th2. 2 - 7 Notamment, des anticorps neutralisants et non neutralisants ont été impliqués. Une étude récente a révélé des lésions pulmonaires aiguës médiées par les IgG in vivo chez des macaques infectés par le SRAS qui étaient en corrélation avec une réponse anticorps neutralisante provoquée par le vaccin. 8 L'inflammation et les lésions tissulaires dans les poumons de ce modèle animal ont récapitulé l'inflammation et les lésions tissulaires dans les poumons de patients infectés par le SRAS qui ont succombé à la maladie. L'évolution temporelle était également similaire, les pires dommages se produisant de manière différée en synchronisation avec la montée en puissance de la réponse immunitaire. De manière remarquable, les anticorps neutralisants contrôlaient le virus chez l'animal, mais précipiteraient alors une réponse inflammatoire sévère, endommageant les tissus, dans le poumon. Il s'agit d'un profil similaire à la maladie à médiation par un complexe immunitaire observée dans le passé avec les vaccins contre le VRS, dans laquelle les vaccinés ont succombé à une maladie à VRS augmentée mortelle en raison de la formation de complexes immuns anticorps-virus qui ont précipité des réponses immunitaires inflammatoires nocives. Il est également similaire à l'évolution clinique des patients COVID-19,chez qui la maladie COVID-19 sévère est associée au développement d'anticorps sériques anti-SRAS-CoV-2 9  avec des titres en corrélation directe avec la gravité de la maladie. 10 A l'inverse, les sujets qui rétablissent peuvent rapidement trop faible ou pas anticorps de sérum anti-SRAS-CoV-2.  11

La production d'anticorps, en particulier d'anticorps neutralisants, est l'objectif de presque tous les candidats vaccinaux actuels contre le SRAS-CoV-2. Les preuves antérieures selon lesquelles une amélioration de la maladie provoquée par le vaccin et dépendante des anticorps (ADE) est susceptible de se produire dans une certaine mesure avec les vaccins COVID-19 sont verticalement cohérentes entre les études contrôlées sur le SRAS chez les primates et les observations cliniques sur le SRAS et le COVID-19. Ainsi, un risque fini et non théorique est évident dans la littérature médicale selon lequel les candidats vaccins composés du pic viral SARS-CoV-2 et provoquant des anticorps anti-SRAS-CoV-2, qu'ils neutralisent ou non, exposent les vaccinés à un risque plus élevé. pour une maladie COVID-19 plus grave lorsqu'ils rencontrent des virus en circulation. En effet, des études chez des souris de vaccins antérieurs contre le SRAS ont révélé ce phénotype exact,avec quatre candidats vaccinaux humains suscitant des anticorps neutralisants et protégeant contre la provocation du SRAS, mais une nouvelle provocation virale d'animaux ainsi vaccinés entraînant une maladie pulmonaire immunopathologique.5  Indépendamment, les candidats vaccins contre le SRAS / MERS présentaient généralement des EI associés à une morbidité inflammatoire élevée dans les modèles précliniques, ce qui faisait obstacle à leur avancement vers la clinique. 4 12  L'ADE de la maladie du SRAS chez les primates non humains et de l'infection virale des cellules in vitro a été clairement mappé à des épitopes de pointe virale du SRAS ciblés par des anticorps spécifiques. 6  Ce phénomène était constant sur une variété de plates-formes vaccinales, y compris l'ADN, les vecteurs primaires et les particules de type virus (virus-like particles, "VLP"), quelle que soit la méthode d'inoculation (orale, intramusculaire, sous-cutanée, etc.). Une variable inconnue est la durée de cette lésion tissulaire, pouvant entraîner une morbidité permanente (p. Ex. Diabète dû à une lésion pancréatique 7 ).

Les données actuelles sur les vaccins COVID-19 sont limitées, mais ne révèlent pas à ce jour de preuves d'effets indésirables de la maladie. Des études sur des primates non humains du vaccin ARNm-1273 de Moderna ont montré une excellente protection, sans immunopathologie détectable. 13  Les essais de phase 1 de plusieurs vaccins n'ont rapporté aucune immunopathologie chez les sujets ayant reçu les vaccins candidats. Cependant, il était peu probable que ces sujets aient encore rencontré un virus en circulation. 14 Néanmoins, toutes les études précliniques à ce jour ont été réalisées avec le Wuhan ou des souches étroitement apparentées du virus, tandis qu'un virus mutant D614G est désormais la forme circulante la plus répandue. Plusieurs observations suggèrent que cette forme alternative peut être antigéniquement distincte de la souche dérivée de Wuhan, non pas tant dans la composition, mais dans la conformation du pic viral et l'exposition des épitopes de neutralisation. 15 - 18 De même, les essais cliniques de phase 1 et 2 de candidats vaccins ont été conçus uniquement autour de l'immunogénicité comme critère d'efficacité et n'ont pas été conçus pour capturer l'exposition des sujets au virus en circulation après la vaccination, c'est-à-dire lorsque l'ADE / immunopathologie est conçue pour se produire. Ainsi, l'absence de preuves d'ADE dans les données du vaccin COVID-19 jusqu'à présent ne dispense pas les chercheurs de divulguer le risque d'augmentation de la maladie aux participants aux essais vaccinaux, et cela reste un risque réaliste et non théorique pour les sujets.

2 DÉFIS DU CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ POUR LES ÉTUDES DE VACCIN CONTRE LE COVID-19

Les procédures de consentement éclairé pour les essais de vaccins comprennent généralement la divulgation de risques très mineurs tels que les réactions au site d'injection, les risques rares liés à des  vaccins / virus passés et  non liés , tels que le syndrome de Guillain-Barre pour la grippe porcine (dont l'intérêt est probablement à l'origine de l'intérêt pour Astra Zeneca. événement récent de myélite transverse vaccinale) et des déclarations génériques sur le risque d'événements indésirables systémiques idiosyncratiques et de décès. Les risques spécifiques pour les participants à la recherche dérivés du mécanisme biologique sont rarement inclus, souvent en raison de l'ambiguïté quant à leur applicabilité. 19

Les formulaires de consentement signés des essais de vaccins COVID-19 ne sont pas accessibles au public en raison de problèmes de confidentialité. Ils varient également d'un site clinique à l'autre, et les formulaires de consentement des échantillons sur lesquels ils sont basés ne doivent pas être divulgués avant la fin de l'essai, voire pas du tout. Cependant, le contenu de ces formulaires de consentement est généralement très similaire à celui de la section «Risques pour les participants» des protocoles d'essai, qui ont été rendus publics par Pfizer, Moderna et Johnson & Johnson pour leurs essais de vaccin COVID-19 ( 20 & Supplément). Comme ces trois vaccins sont représentatifs de la diversité des vaccins testés, il est très probable que le formulaire de consentement déduit de ces protocoles soit similaire ou identique à ceux de tous les essais vaccinaux actuellement en cours. Les trois protocoles mentionnent le risque d'augmentation de la maladie par le vaccin, mais tous les trois listent ce risque en dernier ou en dernier dans la liste des risques, après les risques du vecteur Ad26-Cov2, les vecteurs adénovirus en général, les risques de vaccination en général, les risques de grossesse et de contraception (qui sont dits «inconnus»), les risques de prélèvements sanguins et les risques liés au prélèvement d’échantillons nasaux sur écouvillon (pour le vaccin Johnson & Johnson), après allergie, évanouissement, réaction d’injection locale,effets indésirables systémiques généraux et anomalies de laboratoire pour le vaccin Moderna et après des réactions locales au site d'injection et des événements indésirables systémiques généraux pour le vaccin Pfizer. De plus, Moderna et Johnson & Johnson qualifient le risque de rehaussement de la maladie provoquée par le vaccin de «théorique». Enfin, en citant le risque, Pfizer et Moderna notent des preuves antérieures d'une augmentation de la maladie provoquée par le vaccin avec le VRS et la dengue, ainsi que le coronavirus félin (Pfizer) et la rougeole (Moderna), cependant, le SRAS et le MERS ne sont pas mentionnés. Johnson & Johnson discutent du SRAS et du MERS, mais avancent un argument scientifique inhabituel selon lequel l'augmentation de la maladie provoquée par le vaccin est due à des anticorps non neutralisants et à des réponses cellulaires asymétriques Th2 et que la vaccination Ad26 ne présente pas ce profil. Les formulaires de consentement vierges pour AstraZeneca et Johnson & Johnson sont également disponibles en ligne à l'adresse https://restoringtrials.org/2020/09/18/covid19trialprotocolandstudydocs/, et bien que le formulaire AstraZeneca divulgue clairement le risque spécifique d'ADE, la divulgation est répertoriée en derniers risques uniquement dans une fiche d'information jointe. Dans l'ensemble, les preuves des protocoles Pfizer, Moderna et Johnson & Johnson pour leurs essais de vaccins COVID-19 et les formulaires de consentement des échantillons, comparées aux preuves d'une amélioration de la maladie dépendant des anticorps présentées par ce rapport et largement disponibles pour tout spécialiste. praticien sur le terrain, établit que la compréhension par le patient du risque spécifique que le fait de recevoir le vaccin COVID-19 puisse transformer un sujet de quelqu'un qui souffre d'une maladie bénigne en quelqu'un qui souffre d'une maladie grave,il est peu probable qu'une morbidité durable, voire la mort, soit atteinte par les procédures de consentement éclairé prévues pour ces essais cliniques.

Les normes d'éthique médicale exigeaient que, compte tenu de l'étendue des preuves dans la littérature médicale examinée ci-dessus, le risque d'ADE doit être clairement et catégoriquement distingué dans le consentement éclairé des risques rarement observés.  ainsi que le risque plus évident de manque d'efficacité, qui n'est pas lié au risque spécifique d'ADE. Sur la base de la littérature publiée, il aurait dû être évident pour tout médecin qualifié en 2019 qu'il existe un risque important pour les sujets de recherche sur le vaccin qu'ils puissent souffrir d'une maladie grave une fois vaccinés, alors qu'ils pourraient n'avoir connu qu'une maladie légère et spontanément résolutive. s'il n'est pas vacciné. Le consentement doit également distinguer clairement le risque spécifique d'aggravation de la maladie COVID-19 des déclarations génériques sur le risque de décès et le risque générique de manque d'efficacité du vaccin.

3 CONCLUSION

Compte tenu des preuves solides que l'ADE est un risque non théorique et impérieux pour les vaccins COVID-19 et la nature de «liste de blanchissage» (laundry list, expression anglaise qui veut dire longue liste) des consentements éclairés, la divulgation du risque spécifique d'aggravation de la maladie COVID-19 suite à la vaccination nécessite une formulaire de consentement éclairé et démonstration de la compréhension du patient afin de répondre aux normes d'éthique médicale. Le processus de consentement éclairé pour les essais de vaccins COVID-19 en cours ne semble pas répondre à cette norme. Alors que l'urgence sanitaire mondiale du COVID-19 justifie l'accélération des essais de vaccins sur des candidats dont les responsabilités sont connues, une telle accélération n'est pas incompatible avec une attention supplémentaire accordée aux procédures de consentement éclairé accrues spécifiques aux risques du vaccin COVID-19.

REMERCIEMENTS

Soutenu par le prix NIH R21AI157604 (à TC).

DIVULGATION

Les auteurs n'ont déclaré aucun conflit d'intérêts pour cet article.

LES CONTRIBUTIONS DE L'AUTEUR

TC et RV ont conçu ce commentaire. TC a rédigé le manuscrit. RV a édité et approuvé le manuscrit.

Recherche ouverte

 

DÉCLARATION DE DISPONIBILITÉ DES DONNÉES

Toutes les données référencées dans ce rapport ont été publiées dans des publications évaluées par des pairs ou sont disponibles sur le World Wide Web / Internet aux adresses URL indiquées dans la section Références. Par conséquent, toutes les données référencées dans ce rapport sont accessibles au public dans des référentiels de données largement disponibles.

 

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